Forschung in der Pädiatrie

AG Chao (DFG-Projekt, Details s. u.)

Mitarbeiterinnen:

• Dr. rer. nat. Valerie Orth, Postdoc
• Dr. rer. nat. Manuela Marega, Postdoc
• Vivien Grieshaber, Doktorandin 
• Leila Sotoodeh, Doktorandin
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Mein Ziel ist es, die Behandlung von kranken Kindern durch Forschung sowie Implementierung von innovativen Strategien in der klinischen Versorgung und der Aus-/Weiterbildung zu verbessern.

Dazu untersucht meine Arbeitsgruppe die molekularen und zellulären Mechanismen, die der (de-novo) Alveologenese in der Lungenentwicklung und der Lungenregeneration nach Verletzungen zugrunde liegen. Besonders interessant sind hierbei die des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 10 (FGF10) sowie die Rolle der epithelialen/mesenchymalen Vorläuferzellen im Zusammenhang mit der Bronchopulmonalen Dyplasie (BPD). Diese unheilbare chronische Lungenerkrankung bei Frühgeborenen ist ein zunehmendes Problem, da durch den medizinischen Fortschritt die Anzahl der überlebenden Früh(st)geborenen ansteigt. Und je kürzer die Schwangerschaft war, desto unreifer sind Organe wie die Lunge, die daher ihre Aufgabe der Sauerstoffaufnahme nicht ohne (apparative) Hilfe ausüben kann. Diese mechanische Beatmung bzw. der unphysiologisch hohe O2-Gehalt dabei begünstigt Komplikationen wie BPD.

Fgf10 ist eines der wichtigsten Entwicklungsgene, das im submesothelialen Mesenchym der sich entwickelnden Lunge von Beginn der Organogenese an exprimiert wird. Es kodiert für ein sekretiertes, diffusionsfähiges Protein, das während der pseudoglandulären Phase der Lungenentwicklung über den epithelialen Rezeptor FGFR2b parakrin wirkt.

Im Rahmen eines dreijährigen DFG-Projekts

„Investigating the impact od FGF10/FGFR2b-mediated reverse remodeling of pulmonary hypertension in brochopulmonary dysplasia“

(Untersuchungen zum Einfluss des FGF10/FGFR2b-vermittelten vaskulären Remodelings auf pulmonale Hypertonie [PH] in BPD)

werden zurzeit an den Standorten Wuppertal und Gießen (Justus-Liebig Universität) folgende Fragestellungen bearbeitet:

• Welche Rolle spielt der FGF10/FGFR2b Signalweg bei der Pathogenese der BPD? Hierzu wird im Hyperoxie-Mausmodell die Enstehung einer PH bei Neugeborenen induziert und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen werden untersucht.
• Aus welchem Bereich des Lungengewebes stammen die VSMCs, die maßgeblich an der Entstehung einer PH beteiligt sind?
• Besteht eine unmittelbare Wirkung von Mesenchym-Wachstumsfaktoren (wie FGF10) auf das Lungenendothel? Dazu wird rekombinantes FGF10 eingesetzt mit dem Ziel, die Entstehung einer PH zu verhindern bzw. die Regeneration des Gewebes nach PH zu unterstützen.

UNSER METHODENSPEKTRUM

Helios Forschungslabor Wuppertal:

• Siehe ZFKM hiervon insbesondere Zellkultur (geplant: 3D PH-Modell), qRT-PCR, IHC, Fluoreszenzmikroskopie, Western Blot Analyse

JLU Gießen (Auswahl):

• Mausmodelle (Hyperoxie, Hypoxie) mit transgenen Tieren, u.a. zur Simulation von BPD bzw. Induktion einer pulmonalen Hypertonie
• Echokardiografie, hämodynamische Messung, Lungenfunktionsmessung
• Untersuchung der Lungenmorphologie anhand von Morphometrie, Lungen-Stereologie
• Laser-gestützte Mikrodissektion, immunhistochemische Färbung
• Konfokale Lasermiskroskopie
• Analyse von Transkriptomen mittels Einzelzell-Sequenzierung (scRNA sequencing)

In einer gemeinsamen Arbeit mit Wissenschaftlern der Universität Wenzhou, China (Jones et al., Cells 2020) wurde im Mausmodell die wichtige Rolle eines intakten FGF10-Signalwegs für die gesunde Lungenentwicklung bei Embryonen gezeigt:

Wurde bei schwangeren Mäusen der FGF10/FGFR2b-Signalweg für vier Tage blockiert, (Experimental, rechte Seite), kam es zu mangelhafter Entwicklung der Lunge u. a. in Bezug auf die Größe sowie in Form erweiterter Endbronchiolen, jeweils im Vergleich zur gesunden Kontrolle (linke Seite).

Aufgrund dieser Erkenntnis wurde anschließend eine positive Wirkung des Wachstumsfaktors FGF10 auf geschädigte Lungen untersucht.

Von Taghizadeh et al. (Stem Cells 2022) wurde dementsprechend gezeigt, dass die Verabreichung von rFGF10 in einem BPD-Mausmodell eine de novo Alveologenese auslösen kann. Dazu wurden neugeborene Mauswelpen zunächst einer Hyperoxie mit 85% O2 ausgesetzt, was zu einer verminderten Ausformung von Alveolen führte:

Durch die Gabe von rekombinantem (r)FGF10 konnte die Alveologenese jedoch wieder in Gang gesetzt werden.

Diese Arbeiten sind nur ein kleiner Schritt auf dem vielversprechenden Weg hin zu einer therapeutischen Anwendung von FGF10 bei BPD oder anderen Lungenerkrankungen.