1. Therapie des Primärtumors

Die Therapie des Primärtumors sollte stadienadaptiert erfolgen. Für alle Patienten, die einer organerhaltenden Therapie zugänglich sind, sollte diese Therapieform dem Patienten vorgestellt und empfohlen werden. Das Lokalrezidivrisiko durch eine organerhaltende Therapie ist dezent erhöht und liegt nach aktuellen Studien zwischen 7 und 10 % (Tumorstadien-abhängig).

 

Für das Carcinoma in situ kann eine topische Chemotherapie mit Imiquimod oder 5 FU erfolgen. Dies führt zu einer Stabilisierung der Erkrankung in 50 % der Fälle. Als wesentlicher Punkt wird jedoch vor Therapie des Carcinoma in situ wie auch für alle anderen Tumorstadien eine histologische Sicherung empfohlen. Sollte es zu einem Progress unter der topischen Therapie kommen, empfiehlt sich eine Lasertherapie nach erneuter histologischer Sicherung. Hierbei können CO2-Laser oder Neodym YAG Laser zum Einsatz kommen. Eine Kontrollbiopsie wird auch für diese Patienten im Intervall empfohlen. Bei ausgedehnterem Befund bzw. Lokalrezidiven kann über ein Glansresurfacing diskutiert werden. Hierbei wird die komplette Epithelschicht der Glans abgetragen und eine entsprechende Spalthautdeckung durchgeführt. Der Vorteil dieser Methode ist eine adäquate histologische Sicherung sowie die Vermeidung von Lokalrezidiven.

 

Für kleinere Befunde beginnende invasive Karzinome (pT1a) erscheint eine lokale Exzision bzw. eine Zirkumzision sinnvoll. Hierbei sollte ein Hauptaugenmerk auf die Tumorfreiheit der Schnittränder gelegt werden. Diese sollte intraoperativ histologisch im Schnellschnitt gesichert werden. Eine Lasertherapie erscheint ab dem Stadium T1 nicht mehr sinnvoll, da keine sichere Tumorkontrolle in Bezug auf die Schnittränder in der Tiefe garantiert werden kann. Jedenfalls kann bei ausgedehnteren Befunden auch hier schon eine plastische Deckung erfolgen.

 

Bei ausgedehnteren Befunden muss eine Glansektomie diskutiert werden (siehe pT1b-Tumor). Für fortgeschrittene Tumoren ist eine ausgedehntere Therapie zu empfehlen. Für pT1b-Tumoren sowie pT2-Tumoren, die auf die Glans penis begrenzt sind, empfiehlt sich eine Glansektomie. Dabei werden die Schwellkörperspitzen des Corpus cavernosum geschont und die Glans herunterpräpariert. Anschließend erfolgen das Ausnähen der Harnröhre im Schaftbereich sowie die Deckung der Schwellkörperspitzen mit einer Spalthautplastik. Diese Operation führt zu excellenten kosmetischen Ergebnissen und lediglich zu einer geringen sensorischen Einschränkung der Funktionalität des Penis.

 

Für fortgeschrittenere Tumoren, pT3, sollte eine Penisteilamputation ggf. mit Bildung einer Neoglans erfolgen. Hierbei sollte im Sinne der kosmetischen Verbesserung ebenfalls eine Spalthautdeckung der Neoglans angestrebt werden. Für weiter fortgeschrittene Tumoren ergibt sich zumeist die Notwendigkeit einer kompletten Penektomie mit Anlage einer Boutonniere (perineale Urethrostomie). In der Folge kann nach sicherer Tumorkontrolle mit entsprechender Lymphadenektomie hier über einen rekonstruktiven Eingriff mit  Bildung eines Neopenis diskutiert werden.

 

Lymphknotenmanagement

Kommt der Therapie des Lokaltumors eine entscheidende Bedeutung für die Lebensqualität zu, ist das adäquate Lymphknotenmanagement der entscheidende Punkt für das Überleben der Patienten. Lokalrezidive bei insuffizientem Lymphknotenmanagement führen zumeist zu einer sehr schlechten Prognose. Für das Lymphknotenmanagement erfolgt die Einteilung der Patienten in drei klinische Befundsituationen. Die erste zeigt klinisch unauffällige Lymphknoten, die zweite klinisch deutlich vergrößerte, suspekte inguinale Lymphknoten und die dritte Situation vergrößerte, z. T. exulzerierte und fixierte inguinale Lymphknotenmetastasen.

 

Für die Situation der nicht palpablen Lymphknoten findet sich leider in den modernen Methoden der Bildgebung keine ausreichende Sensitivität, um eine Lymphknotenmetastasierung, insbesondere Mikrometastasten, auszuschließen. Weder das PET-CT noch das diffusionsgewichtete MRT können hier eine entsprechende Sensitivität vorweisen. Daher wird für diese Patienten ab dem Stadium pT1 G2 ein invasives Lymphknotenmanagement beider Leisten empfohlen. Dieses kann wahlweise mittels einer modifizierten inguinalen Lymphadenektomie oder mittels einer Sentinel-Node-Biopsie durchgeführt werden (1, 4). Im Rahmen der modifizierten inguinalen Lymphadenektomie werden die Lymphknoten im Bereich der Einmündung der V. saphena magna in die V. femoralis entfernt und im Schnellschnitt untersucht. Eine positive Lymphknotenmetastasierung zieht eine extendierte Lymphadenektomie nach sich. Im Rahmen der Sentinel-Node-Biopsie erfolgt die Visualisierung des Schildwächterlymphknotens als erste Lymphknotenabflussstation mittels radioaktivem Tracer sowie Patentblau. Beides wird in den Bereich des Penistumors injiziert und entsprechend nachfolgend mit einer Gammasonde bzw. visuell detektiert. Die Sentinellymphknoten werden ebenfalls zur Schnellschnittuntersuchung eingesandt. Findet sich hier eine Metastasierung, erfolgt eine klassische Lymphadenektomie auf der betroffenen Seite. Die Sentinel-node-Biopsie weist eine wesentlich geringere Morbidität im Vergleich zur modifizierten Lymphadenektomie auf. Allerdings bleibt hier die Rate an falsch-negativen Befunden deutlich höher. Daher sollte diese Methode nur in erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Für andere Tumorentitäten wird hier eine Mindestzahl von 20 Eingriffen pro Jahr empfohlen (4).

 

Für Patienten mit palpablen Lymphknoten ergeben sich im Wesentlichen mehrere  Diagnostik- bzw. Behandlungsstrategien. Diese Lymphknoten können zumeist durch eine Bildgebung nachgewiesen werden (PET-CT und diffusionsgewichtetes MRT mit entsprechender Sensitivität). Eine langzeitige antibiotische Vorbehandlung zur differentialdiagnostischen Abklärung einer reaktiven Lymphknotenschwellung wird nicht mehr empfohlen. Vielmehr sollte bei positiven Lymphknotenbefunden im PET-CT eine zeitnahe Therapie angestrebt werden. Diese besteht bei kleineren palpablen Lymphknoten in einer histologischen Sicherung mittels Biopsie oder Exzisionsbiopsie und nachfolgender Lymphadenektomie bei positivem Befund. Alternativ wird aufgrund der Studienlage eine neoadjuvante Chemotherapie für diese Patienten empfohlen. Nach Abschluss der  neoadjuvanten Chemotherapie erfolgt dann die entsprechende Resektion der Lymphknoten bds. Eine iliakale Lymphadenektomie wird für Patienten mit mehr als zwei positiven Lymphknoten in der Leiste bzw. einem extranodalen Lymphknotenwachstum empfohlen (1).

 

Für die dritte Entität (vergrößerte fixierte oder exulzerierte Lymphknoten) wird eine neoadjuvante Chemotherapie generell empfohlen. Sollte es hier zu einer Konsolidierung des Befundes kommen, ergibt sich die Notwendigkeit einer Salvage-Lymphadenektomie. Bei Patienten, die auf eine Chemotherapie ansprachen, konnte in Studien entsprechend ein relevantes Langzeitüberleben nachgewiesen werden, so dass dieses therapeutische Vorgehen für Patienten als sicher zu empfehlen gilt.

Als häufigste Komplikationen der Lymphadenektomie zeigen sich Wundheilungsstörungen und Lymphozelen. Die Rate von Wundheilungsstörungen konnte durch eine entsprechende Vakuumversiegelung der Wunden deutlich reduziert werden. Zur Vermeidung von Lymphozelen empfiehlt sich die intraoperative Einlage von Saugdrainagen. Diese sollten bis zum Versiegen der Sekretion im Bereich des Operationsgebietes belassen werden.

 

Systemische Therapie

Für die systemische Therapie stellen sich im wesentlichen drei Indikationen, zum einen die schon erwähnte neoadjuvante Therapie für Patienten mit fortgeschrittenen Lymphknotenmetastasierungen, desweiteren eine adjuvante Therapie nach erfolgter Lymphadenektomie bei positiven Lymphknoten sowie eine palliative Chemotherapie im Falle von distaler Metastasierung. Lange Zeit bestand eine Uneinigkeit über das Empfehlen des Chemotherapieschemas für Patienten mit einem Peniskarzinom. Die initial durchgeführten Kombinationschemotherapien mit Bleomycin, Methotrexat und Cisplatin zeigten eine erhebliche Toxizität, insbesondere eine pulmonale Toxizität für therapieassoziierte Todesfälle in relevanter Häufigkeit auftraten (5). Aufgrund von Studiendaten ist es inzwischen zu einer Änderung der Standardchemotherapie in eine Cisplatin-haltige und Paclitaxel-haltige Chemotherapie gekommen. Als dritte Kombinationssubstanz wird 5 FU oder Ifosfamid appliziert. Für die adjuvante Chemotherapie werden laut Europäischer Leitlinie 3 - 4 Serien einer Cisplatin-Paclitaxel-haltigen Chemotherapie empfohlen (1). Die Empfehlung der AUO der Deutschen Krebsgesellschaft beläuft sich hier auf Cisplatin, Paclitaxel und 5 FU .

Beim Nachweis von Lymphknotenmetastasen wird durch die europäische Leitlinie eine adjuvanten Chemotherapie empfohlen. Diese sollte ab einem Lymphknotenstadium pN2 erfolgen. Kritisch muss an dieser Stelle angemerkt werden, dass auch für pN1-Patienten ohne adjuvante Chemotherapie Rezidive beschrieben worden sind, sodass insbesondere für größere solitäre Lymphknotenmetastasen bei jungen Patienten über eine adjuvante Chemotherapie diskutiert werden sollte. Auch hier wird eine Cisplatin-Paclitaxel-haltige Chemotherapie empfohlen (3 - 4 Serien) (1).

 

Palliative Therapie

Für Patienten mit toxischer Metastasierung empfiehlt sich im Rahmen der palliativen Chemotherapie ebenfalls die Kombination von  Cisplatin, Paclitaxel und 5 FU. Sollte es zu einem Ansprechen der distalen Metastasierung kommen, kann hier im Rahmen eines multimodalen Konzeptes über die Resektion der Metastasen entschieden werden. Für Chemotherapie-resistente Tumoren gibt es momentan keine Standard-Second-line-Chemotherapie. Es gab erste Versuche zur Therapie mit monoklonalen Antikörpern. Erwähnenswert erscheinen hier Studiendaten zur Therapie mit EGFR-Antikörpern. Nach initialem Ansprechen von einigen Patienten kam es jedoch hier zumeist zu einem zeitnahen Rezidiv und Versterben der Patienten (6). Als mögliche neue Therapieoption stellen sich auch hier die neuen Präparate der Immunonkologie dar.  Da in Peniskarzinomen eine ausgeprägten PD-L1 Expression nachgewiesen werden konnte und für andere kutane Tumoren eine entsprechende Wirksamkeit der Checkpointinhibitoren aufgezeigt werden konnte.

 

Nachsorge

Für Patienten mit organerhaltender Therapie sollte in den ersten zwei Jahren eine intensive vierteljährliche Nachsorge mit klinischer Untersuchung und Ultraschall erfolgen. Ebenfalls sollte diese engmaschige Untersuchung für Patienten mit positiven Lymphknoten nach erfolgte Lymphadenektomie und Chemotherapie vierteljährlich angestrebt werden. Hier zusätzlich Sonografie der Leisten sowie PET-CT-Untersuchungen. Die weitere Untersuchungsfrequenz bis zum 5. Jahr sollte dann halbjährlich erfolgen (1).