Neues Forschungsprojekt am HUKW will Lungenentzündung in der Atemluft diagnostizieren
Wuppertal
Ein Forschungsprojekt, das die Hochschule Hamm-Lippstadt jetzt gemeinsam mit der Firma ION-GAS aus Dortmund und der Universität Witten/Herdecke im Verbund mit dem Helios Universitätsklinikum Wuppertal startet, hat das Ziel, nosokomiale Atemwegsinfektionen frühzeitig zu erkennen.
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Grippale Infekte oder Atemwegsinfektionen unterschiedlicher Schweregrade sind die häufigsten Gründe für hausärztliche Konsultationen und stellen außerdem eine große Gefahr für die Patienten in der Klinik dar. In der heutigen klinischen Routine dauert die Identifikation eines Infektionserregers bis zu 5 Tagen, so dass eine Erreger-spezifische Therapie erst spät eingeleitet werden kann. Dies führt durch verlängerte Klinikaufenthalte zu höheren Kosten für das Gesundheitssystem und für den Patienten zu Verzögerungen in der Genesung, im schlimmsten Fall – z.B. durch eine einsetzende Sepsis – sogar zum Tod. Zudem können sich durch die unsachgemäße Antibiotika-Gabe resistente Erreger entwickeln, welche zunehmend Probleme im Klinikalltag verursachen.
Die in der Lunge angesiedelten Erreger produzieren spezifische Metaboliten – flüchtige organische Verbindungen (VOCs) – die u.a. über die Ausatmung den Körper verlassen. Die Ionenmobilitätsspektrometrie gekoppelt mit gaschromatographischer Vortrennung (GC-IMS) ist eine schnelle, nachweisstarke, sichere und robuste Methode zur Analyse gasförmiger Proben im Spurenbereich. Dies erlaubt die Erreger-charakteristischen Metaboliten-Muster sozusagen als „Fingerprint“ der VOCs über Kulturen bereits nach wenigen Stunden zu detektieren.
Im Rahmen des Projektes InosIn soll nun die Detektion dieser Muster am Beispiel einiger klinisch relevanter Erreger auf die Detektion direkt in der Ausatemluft der Patienten übertragen werden. Mit einem solchen schnellen, hochempfindlichen und nicht-invasiven Verfahren kann bereits im Frühstadium einer Infektion der pathogene Erreger identifiziert werden, was dann eine frühe Erreger-adäquate Therapie ermöglicht. So wird zum Nutzen des Patienten der Genesungsprozess beschleunigt, mögliche Komplikationen vermieden und die Aufenthaltsdauer in der Klinik verkürzt, was wiederum die Kosten für das Gesundheitssystem senken wird und zusätzlich die Entwicklung von Resistenzen vermeidet.
Im Rahmen des vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Projektes „IonsIn“ werden zunächst über Kulturen die Erreger-charakteristischen Metaboliten-Muster für ausgewählte, klinisch relevante bakterielle Erreger erforscht, um diese Ergebnisse anschließend auf die Detektion in der Ausatemluft zu übertragen. Dazu wird ein sensitives, gasanalytisches portables Messystem auf Basis der Ionenmobilitäts-Spektrometrie aufgebaut und bezüglich Selektivität und Nachweisstärke adaptiert. Nach einer erfolgreichen Entwicklung und Verifizierung der Methode werden die Messungen auch direkt aus der ausgeatmeten Luft von Patienten durchgeführt.
Die Ergebnisse der Atemluftanalysen werden schließlich mit den Erkenntnissen aus der klassischen Mikrobiologie und mittels eines weiteren analytischen Verfahrens auf Basis der Gaschromatographie, gekoppelt mit einem massenselektiven Detektor (GC/MS), validiert. Das GC/MS dient hierbei auch der Identifikation von heute noch unbekannten spezifischen Markersubstanzen, aus denen dann zusammen mit den bereits bekannten Markern eine erregerspezifische Stoffdatenbank aufgebaut wird.
Interview mit Prof. Beniam Ghebremedhin
Prof. Dr. med. habil. Dipl.-Biochem. Beniam Ghebremedhin ist Leitender Oberarzt am Institut für Medizinische Labordiagnostik des Helios Universitätsklinikums Wuppertal (Direktor: Prof. Dr. med. Parviz Ahmad-Nejad).
Sehr geehrter Prof. Ghebremedhin, warum ist Ihr Verbundprojekt so wichtig?
Prof. Ghebremedhin: Lungenentzündung ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Erwachsenen und Kindern. Obwohl die meisten Todesfälle aufgrund einer Lungenentzündung bei Kindern hauptsächlich in Entwicklungsländern zu verzeichnen sind, ist die mit der Gesundheitsversorgung assoziierten Krankheitslast in den Industrieländern mit erheblichen Kosten verbunden.
Aber Lungenentzündung ist nicht gleich Lungenentzündung, oder?
Prof. Ghebremedhin: Das ist richtig, wir unterscheiden klinisch zwei verschiedene Arten in Abhängigkeit vom „Entstehungsort“ und der Behandlungsart: Einerseits die ambulant-erworbene Pneumonie (CAP) und anderseits die nosokomiale Pneumonie (NP), bestehend aus im Krankenhaus erworbener (HAP) und beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP). Dies ist eine der häufigsten nosokomialen Infektionen und für mehr als 50% der verschriebenen Antibiotika auf der Intensivstation verantwortlich. Die jährliche Inzidenz von HAP bei Erwachsenen liegt weltweit zwischen fünf und zehn Fällen pro 1000 Krankenhauseinweisungen, während zehn bis 25% aller Patienten mit mechanischer Beatmung von VAP betroffen sind.
Bei Ihrem BMBF-Projekt geht es um die nosokomiale Pneumonie. Wie häufig ist denn die nosokomiale Pneumonie?
Prof. Ghebremedhin: Nosokomiale Pneumonie ist eine der häufigsten im Krankenhaus erworbenen Infektionen, neben Harnwegsinfektionen und Infektionen nach chirurgischem Eingriff. Laut Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System (KISS) beträgt bei Patienten mit invasiver Beatmung die durchschnittliche Pneumonie-Rate 3,65 pro 1000 invasive Beatmungstage und bei Patienten mit nicht-invasiver Beatmung 1,26 pro 1000 nicht-invasive Beatmungstage. Bei einer Anzahl von rund acht Millionen Belegungstagen auf Intensivstationen pro Jahr in Deutschland und einem Anteil von etwa 38,9% invasiven Beatmungstagen resultieren circa 3,1 Millionen invasive Beatmungstage.
Basierend auf den genannten Device-assoziierten Pneumonie-Raten ergeben sich etwa 11.300 VAP pro Jahr auf den Intensivstationen in Deutschland. Aus bisherigen Studien resultiert, dass in Europa rund 27.000 Menschen pro Jahr wegen HAP versterben. Sofern die Inzidenz und Letalität an Pneumonien in Europa gleichmäßig verteilt wären, wäre mit rund 4300 Todesfällen wegen HAP in Deutschland pro Jahr zu rechnen.
Die Inzidenz nosokomialer Pneumonien lässt sich zwar reduzieren, jedoch nicht auf Null. Das Zusammenspiel von zunehmendem Alter und hoher Komorbidität der Patienten auf der einen und immer komplexer werdende therapeutische Interventionen auf der anderen Seite lassen diese Möglichkeit als unrealistisch erscheinen.
Warum haben Sie sich auf diese Art nosokomialer Infektionen (NP) fokussiert? Genügen herkömmliche Diagnostiksysteme nicht?
Prof. Ghebremedhin: Aktuelle Richtlinien empfehlen die Verwendung klinischer Kriterien zusammen mit Röntgenaufnahmen der Lungen, um die Notwendigkeit einer Einleitung einer Antibiotikatherapie bei Verdacht auf NP zu bestimmen. Nun ist es so, dass man nicht alle Patienten über einen Kamm scheren kann. Aufgrund unterschiedlicher klinischer Präsentation ist eine genaue klinische Diagnose von NP schwierig, insbesondere bei älteren Patienten, und es gibt immer noch keinen diagnostischen Goldstandard. Obwohl ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Faktoren zum Ergebnis von NP-Patienten beiträgt, ist die genaue und rechtzeitige Identifizierung des verantwortlichen Erregers zweifellos wichtig, da Verzögerungen bei der Durchführung einer geeigneten Behandlung zu hohen Sterblichkeitsraten führen können.
Herkömmliche Methoden zur Identifizierung von Krankheitserregern wie die kulturbasierten Techniken, die derzeit den Goldstandard in der mikrobiologischen Diagnose darstellen, sind zeitaufwändig und benötigen 48 bis 72 Stunden, bevor die Ergebnisse vorliegen. Dies unterstreicht den ungedeckten Bedarf an schnellen und zuverlässigen Tests (z.B. IM-spektrometrisch, molekular u.a.), die zu einer Verlagerung von einer empirischen zu einer gezielten antimikrobiellen Therapie und folglich zu besseren klinischen Ergebnissen und einem geringeren übermäßigen Einsatz von Antibiotika führen.
Welchen Vorteil hat Ihre im Projekt zu etablierende Diagnostik-Plattform?
Prof. Ghebremedhin: Die gaschromatographisch- ionenmobilitätsmassenspektrometrische Technik ist für die schnelle und nicht-invasive Diagnose von NP vielversprechend und wird in der Zukunft die Analyse der ausgeatmeten Atemluft aus exogenen und endogenen Quellen bei unterschiedlichen Erkrankungen ermöglichen.
Herkömmliche Verfahren erfordern z.T. invasive Gewinnung von respiratorischen Proben und benötigen eine Bearbeitungszeit von bis zu 5 Tagen bis zur Befunderhebung. Das ist heutzutage ein Mangelzustand der existierenden und etablierten Diagnostikmethoden. Die Vorteile der innovativen Atemgasanalyse sind neben Nicht-Invasivität der Technologie die zeitliche Komponente bis zur Endbefundung (Sekunden bis Minuten). Darüber hinaus ist die Messung der VOCs im Atemgas unbegrenzt wiederholbar und kontinuierlich durchführbar.
Dieser diagnostische Ansatz basiert auf physiologischen Grundlagen, die bislang in der Medizin nur wenig erforscht sind und deshalb kaum genutzt werden. Die Analyse von VOCs könnte perspektivisch insbesondere für die Früh-Erkennung jener Erkrankungen hilfreich sein, deren Diagnostik mit herkömmlichen Verfahren noch insuffizient ist. Bei der Überwachung und dem Monitoring von Patienten könnte die VOC-Technologie wichtige zusätzliche und u.U. prognostische Informationen liefern.
Was messen Sie mit der innovativen gaschromatographisch-ionenmobilitätsmassenspektrometrischen Technik genau?
Prof. Ghebremedhin: Die Verwendung von Geruch als diagnostische Methode beschrieb in der Antike Hippokrates von Kos (um 460–370 v. Chr.). Ausgeatmeter Atem enthält tausende flüchtiger organischer Verbindungen (VOC), die biologischen Prozesse sowohl lokal als auch systemisch beim Patienten widerspiegeln. Oxidativer Stress und Entzündungen sowie eindringende Mikroorganismen produzieren spezifische Verbindungen, die Veränderungen in der Zusammensetzung von VOCs hervorrufen können, was zu unterschiedlichen VOC-Profilen im ausgeatmeten Atem führt. Wegen des Eindringens pathogener Mikroorganismen in die Lunge in Verbindung mit den körpereigenen Abwehrmechanismen wurde gezeigt, dass VOC im Vergleich zu Patienten ohne VAP in unterschiedlichen Konzentrationen und Zusammensetzungen vorhanden sind.
Wie vielfältig ist die Technologie, die man zur Detektion von VOCs einsetzt?
Prof. Ghebremedhin: Der Nachweis und die Identifizierung von VOCs mithilfe hochentwickelter Technologien haben diagnostischen Wert in der Medizin. Diese Techniken umfassen Gaschromatographie und Massenspektrometrie (GC-MS), ausgewählte Ionenflussrohr-Massenspektrometrie (SIFT-MS), Ionenmolekülreaktions-Massenspektrometrie (IMR-MS) und elektronische Nasen (eNosen). GC-MS wird als Goldstandard für die Trennung, den Nachweis und die Identifizierung von VOCs verwendet, jedoch ist diese Technik mit hohem Zeit- sowie Kostenaufwand verbunden und ermöglicht keine Automation für invivo-Messungen direkt am Patienten. SIFT-MS und IMR-MS ermöglichen die Echtzeitmessung einiger VOCs. eNoses identifizieren keine VOCs, sondern stützen sich auf die Mustererkennung. VOCs können in vitro (in Kulturmedien oder direkt in Patientenmaterial) oder direkt in der Ausatemluft (in vivo) untersucht werden, um eine nichtinvasive Überwachung zu ermöglichen.
Gibt es etablierte Diagnostika mittels VOC-Technologie in der Medizin?
Prof. Ghebremedhin: Im Laufe des 20. Jahrhunderts haben sich verschiedene Atemtests durchgesetzt: z.B. der Wasserstoff-Atemtest zur Diagnostik von Störungen der Kohlenhydratverdauung zur Abklärung von Laktoseintoleranz oder Fruktose-Malabsorption und der Nachweis einer Besiedlung des Magens mit Helicobacter pylori mittels des 13C-Harnstoff-Atemtest. Neben diesen etablierten Atemtests zeigen weitere Untersuchungen das diagnostische Potential von VOC im Atem von Patienten mit verschiedenen Tumoren, z.B. Bronchial-Carcinom, sowie entzündlichen Erkrankungen diverser Organe, z.B. primär-biliäre Zirrhose, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
Wie lassen sich in-vitro gemessenen VOCs auf die in-vivo-Situation des Pneumonie-Patienten übertragen?
Prof. Ghebremedhin: Es finden sich zunehmend Studien, in denen versucht wird, VOC-Profile von Bakterienkulturen als VOC-Markersets zu deklarieren, die sich auch in-vivo in Atemgasprofilen von mit diesen Bakterien infizierten Patienten identifizieren/messen lassen. Diese Studien beziehen sich i.d.R. auf Pneumonie-assoziierte Erreger und wurden bisher für einige bakterielle Erreger durchgeführt. Es müssen jedoch mehrere Einschränkungen – einschließlich Probenahme, Analyse, Validierung und Standardisierung – gelöst werden, bevor die Analyse spezifischer VOCs in der klinischen Praxis umfassend angewendet werden kann. In Abwesenheit eines „qualitätssichernden“ Atemreferenzmaterials sollten routinemäßige Atemkontrollmessungen zu bestimmten Zeiträumen durchgeführt werden. Hintergrundluft, die sich auf die Leistung der Methoden auswirken kann, muss überwacht werden. Der Datenverarbeitungs-Workflow sollte ebenfalls standardisiert werden, inkl. Ausrichtung der Peaks, Normalisierung und statistische Analysen. Zudem ist die Erstellung von Marker-Datenbanken mit standardisierten Methoden, auf die Forscher zugreifen und die sie vervollständigen können, immens wichtig. In Bezug auf langfristige Zukunftsperspektiven sieht die Situation, dass Online-Instrumente, insbesondere portable Instrumente, IMS, GC-IMS, und Sensoren, anwenderfreundliche Geräte für Ärzte sowie Patienten darstellen, die sowohl bei der Diagnose als auch bei Überwachung von Atemwegserkrankungen eingesetzt werden können.
Das Helios Universitätsklinikum Wuppertal ist ein Haus der Maximalversorgung und mit rund 1.000 Betten das größte Krankenhaus im Bergischen Land. Hier werden jährlich etwa 50.000 Patienten stationär betreut und rund 100.000 ambulante Behandlungen durchgeführt. Das Universitätsklinikum zeichnet sich durch eine Vielzahl an interdisziplinären Zentren aus, beispielsweise das überregionale Traumazentrum, das Perinatalzentrum Level I, das Herzzentrum, das Onkologische Zentrum, die Stroke Unit und die Chest Pain Unit. An zwei Standorten, in den Stadtteilen Barmen und Elberfeld arbeiten 2.500 Mitarbeiter in Medizin, Pflege sowie kaufmännisch-technischen Bereichen.
Das Haus ist Universitätsklinikum der Universität Witten/Herdecke. Chefärzte vieler Fachabteilungen haben einen Lehrstuhl oder eine Professur an der Hochschule inne. Sie betätigen sich neben der Versorgung ihrer Patienten in Forschung und Lehre.
Helios ist Europas führender privater Krankenhausbetreiber mit insgesamt rund 110.000 Mitarbeitern. Zum Unternehmen gehören unter dem Dach der Holding Helios Health die Helios Kliniken in Deutschland sowie Quirónsalud in Spanien. Rund 21 Millionen Patienten entscheiden sich jährlich für eine medizinische Behandlung bei Helios. 2019 erzielte das Unternehmen einen Gesamtumsatz von 9,2 Milliarden Euro.
In Deutschland verfügt Helios über 86 Kliniken, 123 Medizinische Versorgungszentren (MVZ) und sieben Präventionszentren. Jährlich werden in Deutschland rund 5,6 Millionen Patienten behandelt, davon 4,4 Millionen ambulant. Helios beschäftigt in Deutschland fast 69.000 Mitarbeiter und erwirtschaftete 2019 einen Umsatz von rund sechs Milliarden Euro. Helios ist Partner des Kliniknetzwerks „Wir für Gesundheit“. Sitz der Unternehmenszentrale ist Berlin.
Quirónsalud betreibt 51 Kliniken, 71 ambulante Gesundheitszentren sowie rund 300 Einrichtungen für betriebliches Gesundheitsmanagement. Jährlich werden hier rund 15,4 Millionen Patienten behandelt, davon 14,6 Millionen ambulant. Quirónsalud beschäftigt rund 37.500 Mitarbeiter und erwirtschaftete 2019 einen Umsatz von über drei Milliarden Euro.
Helios Deutschland und Quirónsalud gehören zum Gesundheitskonzern Fresenius.
